Written by 19:23 Speerpunten

Filgastim enhances T-cell clearance by antithymocyte globulin exposure after unrelated cord blood transplantation

Auteur Marin Bont, 3e jaars geneeskunde student Universiteit Utrecht

Achtergrond

Patiënten onder de 18 jaar met een primaire immuundeficiëntie, metabolische aandoeningen of hematologische maligniteiten ontvangen vaak een hematopoietische stamceltransplantatie (HTC) als laatste behandeloptie. Dit is mogelijk de vorm van een beenmergtransplantatie (BMT)1 of een navelstrengbloedtransplantatie (CBT)2. BMT is eerst keus, echter moet dit op veel vlakken matchen. Om te voorkomen dat er een graft-versus-host
afstoting optreedt, wordt er antithymocytenglobuline (ATG) gegeven. Dit zijn polyclonale immuunglobuline G die binden aan thymuscellen. ATG wordt gegeven voor de transplantatie om zeker te weten dat er geen patiënt T-cellen meer zijn. ATG blijft nog lang in het bloed aanwezig, ook na de transplantatie, dus dit kan als gevolg hebben dat het de donor T-cellen gaat aanvallen. Het is aangetoond dat bij het toedienen van deze antistof, er een vertraagde aanmaak is van T-cellen na een HTC, waardoor je een hogere kans hebt op reactivatie van infecties. In een recente studie is gezien dat bij het toedienen van ATG na een CBT het kind meer last heeft van de vertraagde T-cel aanmaak, dan bij het toedienen van ATG na een BMT.

Wat was de onderzoeksvraag?

Waarom heeft rest ATG een grotere impact op T-cel herstel na een CBT dan na een BMT? Er is gekeken waarom iemand na een CBT een trager herstel heeft van T-cellen, dan na een BMT. Er zijn verschillende analyses gedaan om de effecten van de overgebleven ATG blootstelling op T-cellen na een CBT en een BMT te bekijken.

Methode

Er is een retrospectieve (achteraf beschouwende) studie gedaan van patiënten onder de 18 jaar die een HCT hebben ontvangen tussen 2008 en 2016 in het UMC Utrecht. De hoeveelheid gebonden-ATG is retrospectief gemeten in het bloedplasma. De leukocyten zijn prospectief (van tevoren) gemeten, 1-2x per week na de HCT. Daarnaast zijn de absolute getallen van de neutrofielen en monocyten gemeten. Nadat er een hoeveelheid van 0,3 x 109 cellen/L leukocyten was bereikt, werden ook de NK cellen gemeten. 

Om te kijken naar de andere witte bloed cellen zijn in vitro assays uitgevoerd. Hierbij is gekeken naar het effect van neurtofielen, NK-cellen en monocyten op ATG, om te kijken of dit misschien uitmaakt tussen de verschillende transplantaties.

Bij de data-analyse is er gekeken naar de waarschijnlijkheid van de hoeveelheid aanmaak van T-cellen in de eerste 100 dagen na de HCT. Er werd rekening gehouden met de soort HCT, leeftijd, geslacht, diagnose, behandeling met steroïde en de hoeveelheid blootstelling aan ATG. Alle variabele hebben een eigen P-waarde gekregen. Uiteindelijk bleken alle klinische variabelen geen invloed te hebben op het effect van ATG op de transplantaties. Hiermee Hiermee wordt een vertekend beeld uitgesloten

Resultaten

Er zijn in totaal 275 patiënten geïncludeerd. In patiënten zonder overgebleven ATG, was de opbouw van immuunsysteem sneller na een CBT dan na een BMT. In patiënten met veel overgebleven ATG na de HCT, was met name de T-cel herstel aangedaan, in zowel CBT als BMT. Opvallend was dat na een BMT, de T-cellen sneller herstelde dan bij een CBT. Het herstel van het totale aantal lymfocyten, B-cellen, NK-cellen, monocyten en neutrofielen was niet aangedaan. Er waren geen klinische variabele die het verschil tussen CBT en BMT konden verklaren, in verband met de relatie tussen ATG blootstelling en immuunsysteem herstel. Er zijn wel twee belangrijke hypotheses:

• Hypothese I: CBT patiënten krijgen vaak toediening van G-CSF (Filgrastim) na de transplantatie, in tegenstelling tot BMT patiënten. Filgrastim wordt gegeven omdat het zorgt voor een betere innesteling van stamcellen in het beenmerg. Echter zorgt Filgrastim ook voor een betere Ig-gemedieerde fagocytose door neutrofielen. Er is gekeken naar het verschil tussen de ATG-gemedieerde cytotoxiciteit van neutrofielen van patiënten die Filgrastim ontvangen. Hierbij is gevonden dat G-CSF een belangrijke extra hulp is om T-cellen te fagocyteren.

• Hypothese II: navelstrengbloed verkregen T-cellen zijn vaak naïef en kunnen dus meerdere epitopen voor ATG tot expressie brengen en/of zijn meer sensitief voor ATG-gemedieerde cytotoxiciteit dan BM gegenereerde T-cellen. Je verwacht dus dat de navelstrengbloed verkregen T-cellen gevoeliger zijn. Deze hypothese moest worden uitgesloten.

De data van de studie laat zien dat cellen die worden gevormd van CB of BM een gelijke ATG-binding hebben en een gelijke gevoeligheid voor ATG-gemedieerde doding bij de afwezigheid van G-CSF (sluit hypothese II uit). Nu weet je dat G-CSF de hoofdrol speelt. 

Conclusie

In dit kinder cohort is gezien dat blootstelling aan ATG een hogere impact heeft op T-cel herstel na een CBT dan een BMT. Dit komt niet door klinische variabelen of de gevoeligheid voor ATG-gemedieerde doding tussen CB en BM cellen. Bij het gebruiken van G-CSF, wat vaak wordt toegediend naar een CBT, zal het doden van ATG-gebonden-cellen heel erg stijgen. Dit kan een verklaring zijn voor de reden dat het T-cel herstel sneller gaat bij een CBT dan bij een BMT. Adviezen:

• Laat G-CSF weg, dit is waarschijnlijk niet nodig. Dit is al in een ander onderzoek aangetoond. 

• Zorg ervoor dat voordat een CBT gedaan wordt, de rest ATG weg is. Dit kun je doen door een geïndividualiseerde dosing, waarbij gekeken wordt naar de hoeveelheid T-cellen die een persoon heeft. 

Vervolgonderzoek

• Als je G-CSF weg zou laten, is er dan sprake van een beter T-cel herstel?

• Als je zorgt dat rest dosis ATG weg is voor CBT, is er dan sprake van een beter T-cel herstel? Met dit onderzoek is de onderzoeksgroep nu bezig, want als je de restdosis weghaalt, heeft G-CSF geen schadelijk effect meer (prospectief).

Wat betekent dit voor de zorg voor kinderen met een HCT? 

De behandeling met G-CSF moet opnieuw bekeken worden om te zorgen voor een optimaal T-cel herstel en een betere overleving en minder complicaties na een HCT.

(Visited 44 times, 1 visits today)
Close